簡介

調(diào)試和確認(rèn)是一個(gè)驗(yàn)證過程，是將系統(tǒng)投入使用并證明其在設(shè)定規(guī)程的不同條件下運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)始終能生產(chǎn)合格水質(zhì)的過程。雖然在一個(gè)項(xiàng)目進(jìn)步表中可以將調(diào)試和確認(rèn)分離開，但本質(zhì)上它們是一個(gè)連續(xù)過程。

本指南中不討論調(diào)試和確認(rèn)期間的特定活動(dòng)和過程。這些在一個(gè)單獨(dú)關(guān)于調(diào)試和確認(rèn)的ISPE基線?指南中會(huì)有所考慮，并且制藥用水系統(tǒng)也在各處被用作例子。關(guān)鍵概念總結(jié)如下：

a) 鑒于活動(dòng)它們涉及的相互依賴性，操作、工程、調(diào)試和驗(yàn)證人員之間的溝通、計(jì)劃和協(xié)調(diào)將能及時(shí)且低本高效地完成。

b) 嵌入的每個(gè)系統(tǒng)組件都應(yīng)當(dāng)符合計(jì)劃和規(guī)定，并且應(yīng)當(dāng)由具有資質(zhì)的人員檢查測(cè)試并用文件記實(shí)。這些活動(dòng)以及編制的支持文件都應(yīng)當(dāng)按照良好工程規(guī)范（GEP）進(jìn)行規(guī)定。

c)GEP為所有系統(tǒng)和設(shè)備推薦了最低級(jí)別的文件，包括設(shè)計(jì)、裝配、供應(yīng)商測(cè)試、建造、現(xiàn)場(chǎng)檢查及調(diào)試。如果這些文件都經(jīng)適當(dāng)?shù)挠?jì)劃、組織及認(rèn)可，那么它們就可以整合成確認(rèn)支持文件，從面避免了重復(fù)，節(jié)省了時(shí)間和金錢。

d) 在設(shè)計(jì)階段初期就應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定出設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和文件要求，從而確保目的明確，計(jì)劃適當(dāng)且調(diào)試和驗(yàn)證推進(jìn)及時(shí)。每種系統(tǒng)規(guī)格中，都應(yīng)當(dāng)要求工程公司、供應(yīng)商以及承包商提供必需的文件，從而避免因?yàn)槿〉没蚱鸩葸@些文件產(chǎn)生的不必要的花費(fèi)和延誤。

e) 建造期間，及時(shí)檢查文件并定期“導(dǎo)覽”能夠確保達(dá)到安裝確認(rèn)的要求。

f) 調(diào)試是將系統(tǒng)從完成狀態(tài)帶入運(yùn)行狀態(tài)。是一個(gè)包括機(jī)械完工、啟動(dòng)并循環(huán)的項(xiàng)目階段。調(diào)試具體表現(xiàn)為建造后驗(yàn)證活動(dòng)完成前之間的測(cè)試和文件記錄系統(tǒng)的系統(tǒng)化方法。

g) 調(diào)試文件的編制和執(zhí)行不應(yīng)當(dāng)只是為了順應(yīng)法規(guī)。但是，調(diào)試檢測(cè)及文件將滿足大多數(shù)安裝和運(yùn)行確認(rèn)要求。

系統(tǒng)確認(rèn)文件

良好工程規(guī)范規(guī)定起草文件來證明設(shè)計(jì)以及水系統(tǒng)的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)要求。此文件包括工程技術(shù)、安裝、檢查以測(cè)試。此類文件是所有系統(tǒng)調(diào)試活動(dòng)共有的，特別總結(jié)如下：

?說明設(shè)計(jì)意圖的系統(tǒng)描述

?   系統(tǒng)概略圖（P&ID）

?   編寫的系統(tǒng)規(guī)定

?   詳細(xì)的設(shè)計(jì)圖紙

?   供應(yīng)商手冊(cè)和圖紙

?   現(xiàn)場(chǎng)檢查和測(cè)試報(bào)告

?  系統(tǒng)確認(rèn)測(cè)試結(jié)果

由于它們對(duì)制藥產(chǎn)品的重大影響，水系統(tǒng)需要對(duì)這些文件的特定部分做額外強(qiáng)調(diào)。水和蒸汽系統(tǒng)的特殊設(shè)計(jì)要求包括在本指南的主體之內(nèi)。當(dāng)編輯文件和水系統(tǒng)有關(guān)時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意以下幾點(diǎn)：

a) 可以用一個(gè)系統(tǒng)等大的圖（或多圖）來增強(qiáng)圖式文件，該圖上標(biāo)明了焊接的擱置和編號(hào)、相對(duì)高度、管線傾斜度以及排水點(diǎn)。

b)  系統(tǒng)規(guī)定中應(yīng)當(dāng)指明性能標(biāo)準(zhǔn)，以及設(shè)計(jì)參數(shù)。

C)現(xiàn)場(chǎng)檢查和測(cè)試報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括清潔和鈍化的規(guī)程及報(bào)告，焊接參數(shù)文件和檢查報(bào)告、傾斜驗(yàn)證，以及“盲管”缺乏的驗(yàn)證。

d) 系統(tǒng)確認(rèn)測(cè)試可能是一個(gè)指明確認(rèn)測(cè)試要求的預(yù)批準(zhǔn)方案，也可能不是。另一方面，報(bào)告測(cè)試結(jié)果時(shí)應(yīng)直接和從系統(tǒng)設(shè)計(jì)及運(yùn)行規(guī)定中得出的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)做直接比較。

系統(tǒng)確認(rèn)測(cè)試還應(yīng)當(dāng)包括所有自動(dòng)功能、特定溫度控制、分配系統(tǒng)速度、以及內(nèi)部水質(zhì)確定的驗(yàn)證。

關(guān)于水系統(tǒng)確認(rèn)的其它細(xì)節(jié)可見相關(guān)的“ISPE 關(guān)于調(diào)試和確認(rèn)的基線?指南”。

系統(tǒng)確認(rèn)取樣程序

水系統(tǒng)的確認(rèn)必須唯一的，因?yàn)楸仨毥?jīng)過一個(gè)長期的性能證明，并且水系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)服從使用率和初始給水水質(zhì)的變化。因此，制藥水系統(tǒng)驗(yàn)證的取樣程序是唯一的和專門的。

要求進(jìn)行廣泛的取樣以建立并確定整個(gè)系統(tǒng)都可在特定的操作范圍下操作，并制定和評(píng)價(jià)系統(tǒng)操作和維護(hù)規(guī)程，此外還驗(yàn)證生產(chǎn)出的水以及連續(xù)的送到用點(diǎn)的水滿足質(zhì)量規(guī)格和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。該程序部分有時(shí)被稱為性能確認(rèn)。

由于水超過了制藥品質(zhì)的關(guān)鍵影響，取樣程序和結(jié)果評(píng)估通常應(yīng)服從帶有明確定義的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)批準(zhǔn)的計(jì)劃或方案。此外還應(yīng)包括處理特定參數(shù)和分析結(jié)果的偏差的規(guī)程。

如下表所示，取樣程序由三個(gè)連續(xù)的階段構(gòu)成，每個(gè)階段都有特定的目的和取樣計(jì)劃。如運(yùn)行確認(rèn)中的整體系統(tǒng)測(cè)試所示范的那樣，取樣程序的初始階段在水系統(tǒng)已經(jīng)顯示完全運(yùn)行后開始。

只要分析結(jié)果是合格的，各個(gè)階段生成的水都可用于生產(chǎn)。應(yīng)考慮到水質(zhì)的預(yù)期應(yīng)用和影響，以確定使用前需要多少數(shù)據(jù)：

表10-1 取樣程序

10.3.1 階段1

該階段的目的是建立適當(dāng)?shù)牟僮鞣秶橹贫ㄇ鍧嵑拖疽?guī)程和頻率提供數(shù)據(jù)。應(yīng)在處理過程中的每個(gè)步驟之后以及每個(gè)用點(diǎn)處進(jìn)行取樣。此外，應(yīng)檢測(cè)進(jìn)入水系統(tǒng)的給水，并驗(yàn)證其是否滿足相關(guān)“飲用水”規(guī)程。關(guān)于高純水系統(tǒng)的檢查的FDA指南建議每日取樣并持續(xù)2-4周，但也承認(rèn)可接受其他的取樣計(jì)劃。

在設(shè)計(jì)取樣方案中，應(yīng)考慮到系統(tǒng)的構(gòu)型、維護(hù)循環(huán)、水是如何取來使用的，以及每個(gè)可能的取樣點(diǎn)預(yù)期的或潛在的化學(xué)和微生物性質(zhì)的變化。在處理中，各個(gè)加工步驟的化學(xué)檢測(cè)是特定的，并且各個(gè)組件之間的微生物檢測(cè)對(duì)于確定微生物載量和組件處理負(fù)載的能力是非常重要的。

該階段結(jié)束時(shí)，應(yīng)制定系統(tǒng)操作和維護(hù)的SOP，并應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)可繼續(xù)暫時(shí)用于下一階段。應(yīng)檢查關(guān)鍵參數(shù)（電導(dǎo)率和TOC數(shù)據(jù)、消毒數(shù)據(jù)等）的系統(tǒng)日志、文件以及對(duì)危機(jī)警報(bào)的回應(yīng)或行為水平，以查證適當(dāng)?shù)囊?guī)程是否在位。此外，在此時(shí)還應(yīng)建立檢查經(jīng)確認(rèn)的檢測(cè)失敗遵循的程序。該程序的目的是評(píng)價(jià)失敗是某位點(diǎn)上的（如：某個(gè)特定的獨(dú)立的端口）還是整個(gè)系統(tǒng)的，并確定怎樣處理不同類型的失敗。

10.3.2 階段2

第二階段的目的是證明系統(tǒng)可在預(yù)設(shè)的操作范圍內(nèi)可連續(xù)的操作，并且當(dāng)依照SOP操作時(shí)能傳送處滿足質(zhì)量要求的水。FDA指南建議取樣計(jì)劃和持續(xù)時(shí)間和第一階段一樣。在階段1和階段2，應(yīng)對(duì)各個(gè)用點(diǎn)重復(fù)取樣。取樣方式應(yīng)和用水時(shí)去水方式一樣。例如，如果是直接并立即使用的水，取樣時(shí)應(yīng)不涉及一個(gè)漫長的預(yù)清潔過程。如果用水是由一個(gè)連著的膠皮管出來的，那么樣品也應(yīng)經(jīng)膠皮管取出。

建議每個(gè)取樣點(diǎn)至少每星期取樣一次。這樣，就可以發(fā)現(xiàn)污染的位置。（注意：對(duì)不常用的用點(diǎn)過于頻繁的取樣，會(huì)因人為的放水掩蓋了其初始的微生物生長。）在階段2應(yīng)收集充分的數(shù)據(jù)以建立微生物警報(bào)界限和行動(dòng)界限（見10.4部分）。

10.3.3 階段3

第三階段目的是證明，在延長操作期（通常是一年），盡管存在可能因季節(jié)變化而引起的給水變化，系統(tǒng)仍能生產(chǎn)并輸送出滿足質(zhì)量要求的水。取樣位點(diǎn)、頻率和檢測(cè)規(guī)格是以已建立的規(guī)程為基礎(chǔ)的。對(duì)于注射用水系統(tǒng)，FDA指南建議至少每天要從一個(gè)用點(diǎn)取樣，在一周之內(nèi)將所有的用點(diǎn)都取到。在該階段的結(jié)束時(shí)（如，檢測(cè)一年以后），就認(rèn)為驗(yàn)證已經(jīng)完成了。多數(shù)情況下，進(jìn)行的監(jiān)控將建立一份水質(zhì)的持續(xù)記錄。

10.4 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)水的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)取決于它的使用。對(duì)于純化水和注射用水來說，美國藥典（USP）中明確的描述了化學(xué)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為在特定設(shè)計(jì)參數(shù)內(nèi)操作的一個(gè)設(shè)計(jì)良好的水系統(tǒng)是可以一直滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的。因此，必須調(diào)查在階段1和階段2中出現(xiàn)的化學(xué)分析失敗以及經(jīng)校正的失敗的原因，以及（清晰表明的取樣錯(cuò)誤和實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤除外）必須延長取樣階段以重新建立性能的一致性。

USP沒有規(guī)定微生物質(zhì)量，但用戶可根據(jù)水的應(yīng)用來建立。USP在其總論章節(jié)介紹了對(duì)于不同的水的行動(dòng)限度。注射用水的限度是10 CFU/100ml，純化水的限度是100 CFU/ml。這可作為系統(tǒng)確認(rèn)的初始驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，但也允許一些靈活性，視系統(tǒng)設(shè)計(jì)和應(yīng)用而定。這種情況是允許的：出現(xiàn)單個(gè)偏差后，又進(jìn)行了一次合格的取樣，那么這就不構(gòu)成一次失敗。此外，由于注射用水的生產(chǎn)和分配系統(tǒng)固有的抑菌性，就可以認(rèn)為大多數(shù)樣品是符合初始驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的。因此，對(duì)于WFI，需謹(jǐn)慎建立樣品的平均驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)是在單個(gè)樣品的限度之下。對(duì)失敗的調(diào)查處理應(yīng)和化學(xué)分析失敗相似。

在階段1和階段中，應(yīng)建立正常的系統(tǒng)微生物限度。在階段3或更長遠(yuǎn)的時(shí)間，驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)可能就被修改為使用的警報(bào)限度和行動(dòng)限度。這些也在考慮之內(nèi)，相對(duì)于正常的重復(fù)偏差以及微生物計(jì)數(shù)上增加的步驟。

10.5 確認(rèn)報(bào)告

應(yīng)編輯確認(rèn)數(shù)據(jù)并將結(jié)論寫入一份總結(jié)報(bào)告中。負(fù)責(zé)水系統(tǒng)操作和質(zhì)量保證的人員應(yīng)檢查并批準(zhǔn)該報(bào)告。在確認(rèn)取樣程序過程中應(yīng)撰寫并批準(zhǔn)一份臨時(shí)報(bào)告，因?yàn)檫@是在生產(chǎn)活動(dòng)中的用水所需要的。在階段2的結(jié)尾應(yīng)準(zhǔn)備出一份總結(jié)報(bào)告，在整個(gè)階段3的過程中應(yīng)定期對(duì)其更新，并在階段3的結(jié)尾發(fā)行一份主要更新資料。

10.6 變更控制和再確認(rèn)

必須在變更對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的潛在影響方面對(duì)系統(tǒng)變更進(jìn)行評(píng)估。在該評(píng)估的基礎(chǔ)上，確定所需的行動(dòng)。這可能包含多方面的再確認(rèn)、集中的增加取樣的頻率，或日常的監(jiān)控程序的包含物。